美国食品和药物管理局（FDA）于本月18号批准了osimertinib（奥西替尼，阿斯利康的Tagrisso）作为EGFR突变的非小细胞肺癌患者的辅助治疗。这标志着FDA首次批准了基因组明确的NSCLC亚组患者的辅助治疗。该批准根据ADAURAIII期临床试验的结果做出决定。
关于Osimertinib
Osimertinib是第三代口服EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂），有效且选择性地抑制EGFR-TKI致敏和EGFRp.ThrMet耐药性突变，对NSCLC中枢神经系统（CNS）转移具有疗效。在III期FLAURA试验中，就无进展生存期和总生存期而言，奥西替尼（Osimertinib）优于吉非替尼（gefitinib）或厄洛替尼（erlotinib）。这些发现为奥西替尼作为以前未经治疗的EGFR突变阳性（Ex19del或LR）晚期NSCLC的标准治疗方法提供了支持。此外，尽管接受治疗的时间更长，但接受奥西替尼的患者中3级或更高级别不良事件的发生率与接受吉非替尼或厄洛替尼的患者相似。奥西替尼在EGFR突变阳性NSCLC晚期疾病患者中的疗效和安全性为该药物作为已切除疾病的辅助治疗提供了支持。
ADAURAIII期临床试验
该试验为双盲III期临床试验，以1：1的比例随机分配了完全切除的EGFR突变阳性（外显子19缺失或外显子21LR突变）的NSCLC患者共名，接受奥西替尼（每天一次80mg）或安慰剂治疗3年（奥西替尼组例，安慰剂组例）。主要终点是II至IIIA期疾病患者的无病生存。次要终点包括IB至IIIA期疾病患者的总人群的无病生存期，总生存期和安全性。
图1试验分组
结果
共具有EGFR的NSCLC患者在手术切除肿瘤和辅助化疗后被随机分配接受奥西替尼或安慰剂治疗。
1.在24个月时，奥西替尼组90％的II至IIIA期患者（95％CI为84至93）和安慰剂组的44％（95％CI为37至51）存活且无疾病（疾病复发或死亡的总危险比为0.17；99.06％的CI为0.11至0.26；P0.）（图2A）。
图2A显示了Kaplan-Meier对II至IIIA期疾病患者无病生存时间的估计；B显示了Kaplan–Meier对IB至IIIA期患者无病生存时间的估计。
2.在总人口中（名患者），有疾病复发或死亡（成熟度为29％）的共名（奥西替尼组名患者中的37名[11％]，安慰剂组名患者中名[46％]），奥西替尼组89％的患者（95％CI，85至92）和安慰剂组中52％的患者（95％CI，46至58）在24个月内无病生存（疾病复发或死亡的总危险比为0.20;CI的99.12％CI为0.14至0.30;P0.）。（图2B）与安慰剂相比，用奥西替尼治疗可将癌症复发或死亡的风险降低80％。表明奥西替尼组患者的无病生存期明显长于安慰剂组。
3.在包括疾病分期IB，II和IIIA以及使用或不使用辅助化疗的所有预定义亚组（图3）中始终观察到有利于奥西替尼在无病生存方面的益处。
（1）IB期，奥西替尼组中24个月存活且无病的患者的百分比为88％（95％CI，78至94），安慰剂组为71％（95％CI，60至80）（疾病复发或死亡的总危险比为0.39；95％CI为0.18至0.76）；
（2）在II期疾病患者中，这些百分比分别为91％（95％CI，从82到95）和56％（95％CI，从45到65）（总体危险比为0.17；95％CI，0.08到0.31）;
（3）在患有IIIA期疾病的患者中，这些百分比分别为88％（95％CI，79至94）和32％（95％CI，23至41）（总体危险比，0.12；95％CI，0.07至0.20）。
（4）在接受辅助化疗的患者中，奥西替尼组的89%(95%CI，83~93)和安慰剂组的49%(95%CI，41~56)在24个月时存活且无病(总的疾病复发或死亡风险比为0.16；95%CI，0.10~0.26)。在未接受辅助化疗的患者中，奥西替尼组89%(95%CI，81~94)和安慰剂组58%(95%CI，49~67)在24个月时存活且无病(总复发或死亡风险比0.23；95%CI，0.13~0.40)。
图3疾病复发或死亡的亚组分析
3、在24个月时，奥西替尼组98％的患者（95％CI，95至99）和安慰剂组中的85％（95％CI，80至89岁）存活并且没有中枢神经系统疾病（疾病复发或死亡的总体危险比为0.18;95％CI为0.10至0.33）。该危险比表明用奥西替尼治疗中枢神经系统疾病复发或死亡的风险降低了82％。在奥西替尼组中未达到中枢神经系统无疾病生存的中位数（95％CI，39.0至无法计算），在安慰剂组中为48.2个月（95％CI，无法计算至无法计算）（图4）。
图4中枢神经系统（CNS）无病生存：显示的是Kaplan–Meier对IB至IIIA期疾病患者总人数的CNS无病生存时间的估计
5、总体生存数据不成熟。29例患者死亡（奥西替尼组9例，安慰剂组20例）。没有发现新的安全隐患。
结论：在IB期至IIIA期EGFR突变阳性的NSCLC患者中，接受奥西替尼辅助治疗的患无病生存率显着提高。奥西替尼作为辅助治疗是这些患者在完全切除肿瘤后的有效新治疗策略。
图5接受奥西替尼治疗的患者的无病生存期明显长于接受安慰剂治疗的患者
不足与争论
研究人员主要对II至IIIA期肿瘤患者的中位无病生存期感兴趣，这在奥西替尼（osimertinib）组和安慰剂组中均未达到。在总体人群中，奥西替尼组和安慰剂组的平均无病生存率仍未达到27.5个月。一个独立的数据监测委员会根据无病生存终点确定奥西替尼佐剂显示出“压倒性疗效”。但是，肿瘤学家对无病生存数据（在缺乏成熟的总体生存数据的情况下）是否足以证明奥西替尼在这种情况下获益的证据存在分歧。
尽管在肿瘤学界引起了争论，但FDA还是批准了这种治疗方法，使一部分NSCLC患者有机会在其治疗过程中尽早接受个性化治疗。Osimertinib已被批准作为具有常见EGFR突变（包括TM耐药性突变）的转移性NSCLC患者的一线治疗。
FDA肿瘤高级研究中心主任RichardPazdur在一份声明中说：“今天osimertinib获得批准，证明了在癌症晚期批准的疗法的更多研究最终可以改善早期患者的治疗选择；获得批准后，可以在非小细胞肺癌的早期且可能更治愈的阶段接受这种靶向治疗。”今年在美国将近23万新诊断出的肺癌中，四分之三将是非小细胞肺癌。考虑到20％的NSCLC患者具有EGFR突变，而30％的患者有资格手术切除肿瘤，该机构估计每年约有10,名患者有资格接受奥西替尼辅助治疗。在这种情况下，奥西替尼具有孤儿药称号和突破性疗法称号。该机构指出，如果患者出现间质性肺疾病的症状，应停止治疗；如果确诊为肺疾病，则应完全停止治疗。该药物还可能导致导致心力衰竭的缺陷。
参考文献
1.Wu,Y.L.etal.OsimertinibinResectedEGFR-MutatedNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed,-,doi:10./NEJMoa().
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