一，肺癌ALK治疗概况
肺癌ALK基因突变也是非小细胞肺癌重要的驱动突变基因之一。在肺癌里面占到5-8%的比例，最早发现于间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型，主要突变形式为过表达、点突变、以及和其它基因融合。在鳞癌1.4%、腺癌6%、都有发生突变。同时在炎症性肌纤维母细胞瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤也发现ALK基因重排的多个类型。在非小细胞肺癌里面不吸烟的年轻患者比较常见，通常和EGFR基因相互排斥，很少出现两个基因同时突变的情况。因此，在治疗上如果肺癌患者EGFR野生型可以考虑同时检测一下ALK突变情况，有研究报道，如果EGFR野生型亚裔肺癌患者ALK突变的比例高达30%-42%。ALK突变的患者由于目前能够使用的靶向药选择较多，患者的存活期普遍较长，如果规范用药，基本上都可以达到5年左右，假如进行进一步的干预治疗，有可能增加存活期。所以我们称它为“钻石突变”一点不为过。
图1,一项肺癌临床研究ALK基因突变的比例
现在我们发现在EML4-ALK融合突变的类型有21种，还有可能和PTPN3、STRN、KLC1、KIF5B、TFG其它基因产生融合突变。因此在ALK基因突变检测需要注意一定的方法。目前采用的是FISH荧光原位杂交技术，RT-PCR反转录RNA技术、以及VentanaIHC免疫组化技术，近年来的新技术血液ctDNA在肿瘤基因检测得到了广泛的应用，为无法取得组织样本或者不愿意做穿刺取样本的患者带来了检测的可能性。如果患者是胸水标本或者穿刺取样的蜡块标本应该避免采取FISH荧光原位杂交检测技术。因该技术准确率低，容易出现假阴性的情况。没有那一种基因检测技术能够达到%的准确率，各有优劣。如果条件允许可以两种检测都采用，这样可以交叉印证，从而提高准确率找到更好的治疗方案。
图2，各种ALK融合的突变形式
二，肺癌ALK靶向药物汇总
1，一代ALK靶向药物克唑替尼（Crizotinib）赛可瑞
克唑替尼于年成功上市，由美国的崔景荣博士（华裔科学家）发明，这个药物的研发成功在当时引起了不小的轰动，并且获得美国国家发明奖。克唑替尼有三个靶点，除了ALK外还可以对付c-MET突变，ROS1突变。在非小细胞肺癌ALK基因突变的患者治疗中ORR客观缓解率60%左右，PFS中位无进展期10.7个月左右，不同的临床研究或许稍有差异，但总体差别不大。副作用大于25%主要有，恶心、视觉异常、呕吐、腹泻、肝功能异常转氨酶升高、水肿、便秘及疲劳，另外还包括皮疹、味觉减退、食欲不振，神经肌肉发麻或者麻痹。目前克唑替尼已经进入医保范围，价格以由原来的5万一个月降到目前的患者只需多元左右，这让更多的肺癌患者能够接受克唑替尼的治疗。
2,二代ALK靶向药艾乐替尼（中文：盐酸阿来替尼胶囊）安圣莎
阿乐替尼由瑞士罗氏制药公司生产的第二代ALK抑制剂，主要靶点ALKRET。年获批用于克唑替尼一线耐药的后续治疗，随后根据日本开展的一项代号J-ALEX的临床研究结果在年获批用于一线治疗ALK基因突变肺癌。该研究数据显示：对比克唑替尼，艾乐替尼患者组每天两次服用每次mg，克唑替尼每天两次，每次服用mg。艾乐替尼组客观有效率（ORR）92%，中位无进展期（PFS）20.3个月。克唑替尼组客观有效率（ORR）79%，中位无进展期（PFS)10.2个月。根据这项研究结果美国FDA批准艾乐替尼用于肺癌ALK基因突变的一线治疗。艾乐替尼价格，中文名阿来替尼（安圣莎）在年中国已经纳入医保范围，降价后大概需要2万一个月，医院还是买不到。
3，二代ALK靶向药Brigatinib布格替尼（布吉它滨）（AP）
布格替尼由美国阿瑞雅德公司开发后被日本武田制药收购，于年美国FDA获批上市，用于肺癌ALK基因突变克唑替尼一线治疗耐药的后续二线治疗。起始剂量为90mg每天一次，如果副作用可以耐受，一个星期后可调整为mg每天一次。最近又获批用于肺癌ALK突变一线治疗。主要靶点有，ALKEGFR,ROS1。在一项ALTA-1L临床研究数据显示：对比一代药克唑替尼，达到一年的无进展期是67%，（中位无进展还未达到），客观有效率（ORR)71%，颅内转移患者（ORR)79%。而克唑替尼组一年无进展期只有43%（中位无进展期为9.8个月），客观有效率（ORR)60%，颅内转移（ORR)29%，颅内转移患者一年以上无进展期（PFS）67%，而克唑替尼只有21%。布格替尼组达到完全缓解（CR)的有11人，克唑替尼组没有。在副作用方面大体相当，布格替尼略高于克唑替尼。布格替尼价格目前在国内没有销售，患者主要通过其它渠道购买仿制或者原厂版。
4，二代ALK靶向药（Ceritinib）色瑞替尼（LDK)
色瑞替尼由偌华制药公司研发，美国FDA在批准上市，用于肺癌ALK突变克唑替尼耐药后的二线治疗。在-年一项ASCEND-2临床研究共入组了名肺癌ALK突变患者，包括一线化疗失败和一线克唑替尼耐药患者，并且有71%患者伴有脑转移。每天一次口服mg色瑞替尼。中位随访时间为11.3个月。中位治疗时间为8.8个月。疾病控制率（DCR)为77.1%客观缓解率（ORR)为38.6%，，中位无进展期（PFS)5.7个月，中位缓解时间9.7个月。中位持续缓解时间9.2个月，在脑转移患者中客观缓解率（ORR)45.0%，疾病控制率（DCR）74.0%，中位持续缓解时间9.2个月。不良反应：腹泻（80%）、恶心（81%）、呕吐（63%、γ-谷氨酰转肽酶升高（12%）、谷丙转氨酶升高（17%。
在一项全球多国家的大型ASCEND-4研究中入组名患者，1：1随机分配对比化疗组（培美曲赛+卡铂/顺铂）的一线治疗数据显示：色瑞替尼中位无进展期（PFS)是16.6个月，化疗组8.1个月，远超化疗组一倍多。因此根据这个研究数据，中国年批准色瑞替尼用于肺癌ALK突变的一线治疗。色瑞替尼目前在国内的医保后价格为一个月。
5，二代ALK靶向药Ensartinib恩沙替尼（X-）
Xcovery制药公司研发的恩沙替尼是属于二代ALK靶点抑制剂，主要靶点ALK,ROS1,口服mg每天一次。目前正在中国和美国同时展开临床试验已经进入尾声。准备获批用于克唑替尼耐药患者的二线治疗。恩沙替尼价格，该药目前还没有正式上市。
6，三代ALK靶向药（Lorlatinib）劳拉替尼PF
由辉瑞制药公司研发的靶向药劳拉替尼属于第三代ALK抑制剂，主要靶点ALK,ROS1。
高甘油三酯血症（60%）19名患者出现严重的不良反应（7%),有7名患者因副作用无法耐受停药（3%），没有出现因治疗产生的死亡事件。劳拉替尼在脑转移效果明显，是一线肺癌ALK耐药患者又一强有力的治疗靶向药。劳拉替尼目前国内还没有上市，劳拉替尼价格国外的原厂大概5-6万一个月，仿制版的价格优惠很多。
7，四代ALK靶向药(Repotrectinib）洛普替尼、TPX-
洛普替尼是美国Therapeutics制药公司研发的第四代多靶点抑制剂，主要靶点ALK、NTRK、ROS1。该药目前正在进行代号为TRIDENT-1一期和二期试验，研究用于一线TKI耐药后治疗，ROS1突变非小细胞肺癌患者，以及NTRK突变、ALK突变一线、ROS1一线突变实体瘤患者治疗。在肺癌ALK突变亚组分析研究显示，在一线接受过克唑替尼治疗耐药患者中客观缓解率（ORR)为57%，洛普替尼表现出一定的疗效。同时在ROS1一线或者二线，NTRK也表现出优异的效果。洛普替尼价格目前还没有上市。
结语：
在非小细胞肺癌ALK突变靶向药研发近年来取得很大进步，希望以后能够有更多的靶向药物出现，为患者带来了更长的生存期！
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