前言
对于肺腺癌患者来说能够有机会服用1stEGFR-Tki（易瑞沙、凯美纳、特罗凯等）已经是最幸运的人群了，而且上帝还发明了（3rdEGFR-tki）让这部分幸运人群中的一部分又能继续活下去，因此我们可以说肺癌的生存可以达到了5年，可是耐药无止境，当耐药后我们该怎么办呢？是不是只能回头化疗，还有其他更好的办法吗？
方法一：联合一代靶向药
适应人群：耐药后我们如果发现了新的耐药靶点CS，且CS与原先的TM成反式排列，这时候我们可以联合一代tki一起服用。
方法二：AP显神威
（上图为nature子刊杂志的最新发文）
适应人群：耐药后我们如果发现了新的耐药靶点CS，且CS与原先的TM成顺式排列，这时候我们可以联合一代tki就不起作用了，近日发表在著名学术杂志《NatureCommunications》的文章指出：Brigatinib（AP）这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的神药，如果和EGFR单抗联合使用，能克服CS这个突变导致的第三代靶向药物AZD的耐药问题。研究者通过计算机模型分析表明，AP这个药物特别适合EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋，通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，使得癌细胞表面和总的EGFR蛋白总量减少，增强了AP抗击癌细胞的效果，具体表现在AP的有效IC50值下降，EGFR三重突变的试验老鼠的生存期延长。而且研究显示AP相比阿法替尼、奥希替尼对于没有EGFR突变的细胞系抑制活性较小，这表明这个药物的副作用可能会小。AP和爱必妥等EGFR单抗治疗效果较好。这个在体外和体内实验都获得了证明。
方法三：联合cmet抑制剂、her2抑制剂
联合cMET扩增的药，如、、克唑替尼。her2抑制剂如阿法替尼等；研究发现耐药的时候会可能同时出现Cmet扩增或her2突变，因此再次检测，给予对应的药物十分重要。
方法四：联合凡德他尼、阿西替尼等
适应人群：由于进一步耐药后肿瘤的异质性复杂，没有发现任何靶点的患者可以考虑联合凡德他尼、阿西替尼、安罗替尼等抑制EGFR、VEGFR-2和VEGFR-3三个靶点。
方法五:一代tki再挑战
适应人群：对于再次检测后发现TM消失且19或21位点仍然突变的患者可以考虑一代tki再挑战，部分突变丰度较高的患者可以考虑使用安全窗较宽的一代tki如埃克替尼加量挑战。
方法六：使用免疫检查点抑制剂
关于免疫抑制剂的介绍可以参考前篇文章一文说清肺癌免疫治疗的今生明世，虽然目前的研究没有三线后的治疗，但理论上免疫抑制剂是可以作为耐药后的选择。
方法七：其他少见靶点抑制剂
1．BRAF突变属于KRAS下游的RAF激酶家族的BRAF突变（最常见为VE突变）大约占NSCLC患者的1%-3%，更常见于吸烟者。与早期的一系列数据相一致，第一项前瞻性试验（BRF）显示达拉菲尼治疗BRAFVE突变NSCLC患者的缓解率达到了40%。加入MEK抑制剂曲美替尼能将总缓解率增至63%。维罗非尼同样具有治疗活性。
2．KRAS突变更常见于吸烟者的KRAS突变在肺腺癌患者中大约占20%-25%，肺鳞癌中大约占4%。到目前为止，没有已证实的治疗KRAS突变的靶向药物。随机Ⅱ期试验中，在多西他赛中加入MEK抑制剂司美替尼改善了中位OS（9.4个月vs.5.2个月）但加入厄洛替尼未能改善患者结局。曲美替尼联用培美曲塞或多西他赛显示出有希望的活性。在初期获得有希望的结果后，MEK抑制剂Tivantinib联用厄洛替尼的方案在Ⅱ期试验中宣告失败。前临床数据支持雷帕霉素哺乳动物靶蛋白（mTOR）抑制剂和粘着斑激酶（FAK）抑制剂为可能的治疗策略，同时免疫检查点抑制剂也可能非常具有活性。基于三个共存基因突变，即丝/苏氨酸激酶11（肝激酶B1）、肿瘤蛋白p53、细胞周期依赖激酶抑制剂2A/B，三种主要的KRAS突变ADC亚型不同的生物学特征和治疗弱点也已被发现。
3．RET重排RET原癌基因约占NSCLC患者的1%-2%，一部分与年龄更小或轻度吸烟史相关，尽管在欧洲，大量患者中位年龄62岁，一部分有重度吸烟史。RET肺癌对培美曲塞、卡赞替尼和凡德他尼有较好的应答。前临床研究同样支持艾乐替尼、舒尼替尼和索拉非尼治疗此类患者。
4．MET扩增MET原癌基因酪氨酸激酶受体（MET）是一种肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体。MET扩增与预后更差相关，大约20%肺癌患者表现出MET扩增。各种MET抑制剂，包括克唑替尼和Tivantinib已显示出临床活性。在第一项报道METexon14剪接突变（ADC患者中约占4%）的文章显示克唑替尼和卡赞替尼有显著的活性。METexon14跳跃突变在肉瘤样癌中发生率很高，这是一种预后很差的罕见低分化非小细胞癌。（比例高点，但似乎与ALK用药类似）
5．NTRK1由神经营养因子酪氨酸激酶1（NTRK1）重排造成的癌症基因高亲和性神经生长因子受体（原肌球蛋白受体激酶A）蛋白融合，是一种罕见的NSCLC驱动基因，报道显示突变率小于1%-3%。正在进行的原肌球蛋白受体激酶抑制剂（Entrectinib和LOXO-1）相关临床试验对NSCLC患者和其它组织学癌症患者开放，并已表现出初期缓解。
最后
1、我们不要忘记了最原始的化疗，或许还有一线希望；
2、我们还可以运用多学科手段局部治疗，包括局部的放疗、粒子治疗、介入治疗；
3、对于单独的脑部进展患者可以考虑加量、联合azd等
4、我们还可以通过中医药扶正抗邪、运用姑息、心理疗法帮助患者；
5、当然我们期待科技进步带来确切的第四代靶向药物；
6、当你的内心比肿瘤更强大，你一定能战胜肿瘤！
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