摘要
采用光动力疗法（PDT）联合化疗治疗难治性晚期肺癌可清除中央及周围（肺段或节段性支气管）支气管狭窄及梗阻。我们对有手术禁忌的12例（8名男性，4名女性）晚期非小细胞肺癌患者的13个病灶进行研究，采用PDT联合化疗以局部控制腔内病灶。平均年龄73.3岁（58?80岁），癌症分期为IIA-IV。治疗前，治疗后1周和治疗后1个月的平均狭窄率分别为60％（范围30％-％），15％（范围15％-99％）和15％（范围15％-60％）。平均和中位生存时间分别为9.3和5.9个月。1年生存率为30.0％。没有PDT相关的发病率或死亡率。在这项单一机构研究中，所有患者在治疗一周后症状和生活质量均有所改善；此外，支气管腔开口的大量增加和阻塞性肺炎的预防也证实了客观反应。因此，PDT联合化疗治疗支气管阻塞是安全有效的。
01介绍日本厚生劳动省估计，年新增肺癌约例，死于肺癌例。
大约30％的肺癌患者有气道狭窄。虽然气道狭窄的标准治疗方法是手术切除和重建，但由于肺癌导致的中心性呼吸道狭窄患者基于生理或肿瘤标准往往不适合手术。因此，这些患者通常需要姑息治疗，特别是可能导致死亡的梗阻或出血。治疗阻塞如腔内，腔外或渗透性阻塞。支气管内治疗通常与快速症状改善和有限的副作用有关。腔内梗阻影响外照射治疗，光动力学治疗（PDT），激光治疗或近距离放射治疗。
年美国胸科医师学会指南推荐PDT作为小病变（直径≤1.0cm）的治疗方法。但是，Usuda等人根据他们对个病变的经验报道，无论肿瘤大小如何（纵轴最大直径0.5cm，56个病灶;0.5-0.9cm，个病灶;1.0-2.0cm，50个病灶；2.0cm，34个病灶），使用Laserphyrin?光动力治疗可防止完全缓解（CR）后的复发。尽管CR率分别为94.6％，93.5％，80％和44.1％，但所有病变大小的CR+PR率均为％。
PDT或钕掺杂钇铝石榴石（Nd：YAG）激光治疗肺叶或节段性支气管肿瘤也有效，肿瘤反应率分别为73％和76％。此外，与Nd：YAG激光或放疗相比，PDT有助于肺叶和节段性支气管梗阻的治疗，而Nd：YAG激光或放疗通常影响支气管壁的所有部位，损害胶原纤维和平滑肌。PDT比Nd：YAG激光和放射治疗更具有选择性，保留胶原纤维，主要通过再生愈合。
本报告评估PDT联合化疗治疗晚期肺癌合并气道狭窄的安全性和有效性。症状和生活质量（QOL）得到改善，对治疗有客观反应，支气管腔开口增大，阻塞性肺炎得到预防。而且，当与标准治疗方法结合时，治疗是安全的。
02结果与讨论2.1患者和肿瘤特征
12名患者（男性8例，女性4例）平均年龄73.3岁（58?80岁），肺癌分期为IIA期1例，IIB期1例，IIIA期2例，IIIB期3名患者和IV期五名患者。12例患者的13个病灶的组织病理学诊断为7例鳞状细胞癌，3例腺癌，1例大细胞神经内分泌癌，1例巨细胞癌。肿瘤的主要部位是右上肺支气管4例，中间有3例患者，右主支气管2例，隆突1例，右侧基底支气管1例，左上叶支气管1例。
2.2治疗结果
PDT前，PDT后1周和PDT后1个月的中位狭窄率分别为60％（范围30％-％），15％（范围15％-99％）和15％（范围15％-60％）（p=0.，PDT前与PDT后1周相比;p=0.，PDT前与PDT后1个月比较；图1-3）。
图1.（A）光动力治疗（PDT）前病例1的支气管镜检查，左肺上叶支气管内可见鳞状细胞癌（左B1和B2）;（B）在PDT之前用SAFE-光动力学诊断（PDD）期间;（C）在PDT后立即;和（D）PDT后1个月（左边B1和B2可见）。
图2.（A）光动力疗法（PDT）之前病例2支气管镜外观情况;（B）病例2PDT之后;（C）病例12PDT之前;（D）病例12PDT之后。
图3.与术前相比，光动力治疗（PDT）后1周（p=0.）和1个月（p=0.）中值气道狭窄率的显著改善。
PDT前和PDT后1个月的中位Karnofsky评分（KS）分别为85（范围20-）和（范围90-）（表1）。3例患者肺功能检测的平均肺活量和第1秒用力呼气量PDT前分别为1.93和1.28L；在PDT后两个月分别为2.58和1.67L。
PDT治疗1个月后，所有患者的症状和生活质量得到改善，治疗有客观反应，如支气管腔开口明显增加，阻塞性肺炎得到预防。化疗副作用有以下几个等级（CTCAEv4.02）：8名患者为1级，3名患者为3级，1名患者为4级。没有PDT相关的发病率或死亡率。
2.3计算机断层扫描的肿瘤反应
部分缓解6例，疾病稳定3例，疾病进展3例。平均生存时间为5.9个月（图4）。总的一年生存率为30.0％。
图4.应用光动力学治疗（PDT）治疗晚期肺癌伴气道狭窄患者的生存曲线，平均生存时间（MST）为.5天。
2.4讨论
在中央气道狭窄的治疗方案中，由于多种原因，我们选择不使用YAG激光治疗，近距离放射治疗或额外束放射治疗。高功率激光汽化（Nd：YAG）用于局部辅助治疗，与放疗，化疗或气道支架联合应用，主要用于治疗从气管到节段支气管的大气道肿瘤。然而，Nd：YAG激光治疗会引起并发症，如出血，穿孔，瘘管形成和气胸。近距离放射治疗可引起咯血（可能导致死亡），支气管坏死，邻近结构的气道瘘，纤维性狭窄和放射性支气管炎等并发症，这些都是由于实际的辐射效应引起的。放射性肺炎是额外束放射治疗的主要并发症，在日本辐射肿瘤学会临床指南中将间质性肺病（ILD）视为立体定向放射治疗的禁忌，因为最危险的并发症是血管穿孔或ILD大量出血。在本研究中，PDT安全进行，无穿孔或ILD。尽管PDT和传统的Nd：YAG激光治疗对于晚期非小细胞肺癌的气道阻塞同样有效且安全，但是PDT可以获得更好的生存率，并且治疗失败的时间也更长。
本研究中PDT后1周内血痰生成和阻塞性肺炎改善，PDT后1个月内咳嗽，咳痰，呼吸困难改善。我们认为用PDT开放气道可以清除阻塞性肺炎。由于症状随着支气管内肿瘤的减少而改善，KS也得到改善。
PDT联合化疗有利于改善这些肺癌气道阻塞患者的气道阻塞症状和KS。PDT试图控制支气管内肿瘤的生长，额外的全身化疗为晚期肺癌的生存提供了一定的益处。同样，Hong等人报道，全身化疗和PDT治疗可能产生协同效应，改善晚期胆管癌患者的生存和生活质量。在使用裸鼠模型的体内研究中，PDT联合化疗治疗组与单独使用化疗或PDT单独使用组相比，肿瘤坏死面积，凋亡阳性细胞百分比和血管内皮生长因子（VEGF）产生细胞的百分比显著更高。
据报道，PDT在治疗区域诱导氧化应激，局部炎症和血管损伤，这些反应导致血管生成因子和细胞因子表达增加。Ferrario等人报道，VEGF抑制剂或环氧合酶-2增加了PDT的有效性。本研究中，在PDT后肿瘤出血消失。由于早期阶段，PDT诱导的微血管损伤和由此产生的缺氧可以激活分子事件，导致在治疗的肿瘤组织内VEGF表达增加的。
这项研究的局限性是相对较少的患者，回顾性质和单一机构。需要进一步的前瞻性随机试验来比较这种技术和其他方法，以缓解气道阻塞症状和改善生活质量。如果结果得到更多研究的支持，我们建议采用这些程序作为标准疗法。
03实验部分3.1患者
回顾性收集年12月至年9医院接受PDT联合化疗的12例复杂（如ILD）晚期非小细胞肺癌或腔内恶性梗阻性病变患者的13个病灶资料，使用支气管镜检查确诊，非小细胞肺癌的诊断经组织病理学证实。大多数患者在被转介到我们的团队之前已经检查，诊断并被确定为不具有手术切除的资格。
3.2光敏剂和激光装置
NPe6（他拉泊芬钠，Laserphyrin?，日本东京，明治）是第二代水溶性光敏剂，分子量为.69，含有氯环。它的最大吸收峰位于nm，在nm处有第二个峰。Laserphyrin?具有较高的肿瘤亲和力，并被可见红光激发，波长较长，为nm，能够更深入和更好地穿透活的组织。使用发射波长为nm的连续波激光的二极管激光器（MatsushitaElectricIndustrialCo.，Osaka，Japan）作为Laserphyrin?激发光源。可以使用两种类型的光纤头：直线型或圆柱型/径向型。虽然我们通常使用直型光纤尖端，但是对于已经扩散到支气管壁的肿瘤我们使用径向型光纤头，将这种类型的尖端插入肿瘤。
3.3治疗方案
Laserphyrin?（40mg/m2）静脉给药。给药后4小时，用4％利多卡因局部麻醉，在支气管镜下进行PDT。内镜下使用nm波长的激光束和定向石英纤维（直线型功率密度为mW/cm2，能级为J/cm2；径向型功率密度为90-mW/cm2，能级J/cm2）对肿瘤部位照射。石英纤维的末端保持在距离表面照射病灶（直线型尖端）1-2cm的距离处，或者在阻塞性肿瘤（径向型尖端;间质照射）中插入几次。根据肿瘤大小，使用两种照射方法。
我们在PDT当天或第二天进行化疗（铂-双联或硅酸钛[TS-1]）。在PDT后1周和1个月，监测支气管和坏死肿瘤的面积，重复PDT和化疗的组合。我们重复PDT治疗有效，有再狭窄风险，或有一到两个表现状态的患者。
3.4效果评价
治疗效果评估使用症状缓解，呼吸道分泌物抽吸，支气管镜检查证实腔内梗阻改变，以支气管腔总直径的百分比表示，以及肿瘤坏死灶清除的证据。
根据计算机断层扫描（CT）评估肿瘤响应，所述计算机断层扫描在基线处进行，并且在两个周期的一线PDT与化疗之后再次进行。经验丰富的研究人员根据实体瘤中的反应评估标准（RECIST）1.1记录了每个患者的靶病变的测量，新病变的发展和肿瘤响应。为了评估PDT的疗效，在PDT之前和之后对三名患者进行了肺功能测试。生活质量在治疗之前和治疗后一个月使用KS评估。
3.5统计分析
数值以中位数（范围）表示。配对t检验用于比较。使用Kaplan-Meier方法来创建存活曲线。p0.01被认为是显著，并且使用JMP版本10（日本东京，SAS研究所）进行分析。
04结论PDT治疗晚期肺癌伴气道狭窄疗效显著。PDT治疗之后，所有患者在一周内症状改善，生活质量提高。另外，通过支气管腔开口的大量增加和阻塞性肺炎的预防来表示客观反应。此外，PDT与标准治疗方法的结合是安全的，没有额外的毒性，即使在患有并发症如ILD的患者中也是如此。
（译自：PhotodynamicTherapy(PDT)withChemotherapyforAdvancedLungCancerwithAirwayStenosis；Int.J.Mol.Sci.,16,-）
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