SCLC作为一种具有高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，约占全部肺癌患者的10%-15%。与非小细胞肺癌NSCLC相比，SCLC恶性程度高，倍增时间短，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，但极易发生继发性耐药，容易复发，该病早期诊断困难，进展非常迅速，当患者出现明显临床症状如咯血、胸痛而就诊时，通常已经是晚期，疾病治疗的无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）和总生存期（overallsurvival，OS）时间短，病人预后差。广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）对于一线铂类化疗的反应率是稳健的，但反应缺乏持久性。IMpower、EA、CASPIAN等研究陆续证实atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab联合EC/EP方案作为ES-SCLC一线治疗带来OS/PFS的获益。那么Nivolumab(PD-1抗体)联合Ipilimumab（CTLA-4抗体）双抗免疫治疗作为一线化疗后的维持治疗是否能使ES-SCLC患者获益?年3月8日，OwonikokoTKet.al等人在JCO杂志发表题为“NivolumabandIpilimumabasMaintenanceTherapyinExtensive-DiseaseSmall-CellLungCancer:CheckMate”的研究公布了这一结果（图1）。
图1.论文首页
接下来我们对本篇论文进行解读如下：
一、概述：
CheckMate是一项双盲III期试验，主要研究目的是评估Nivolumab联合Ipilimumab和Nivolumab单药治疗作为ED-SCLC一线化疗后的维持治疗的疗效差异。该研究纳入了东部肿瘤学合作组的ECOG评分0-1、一线化疗≤4个周期后无进展ES-SCLC患者。参与者1:1:1随机分配至联合治疗组、单药治疗组和安慰剂组。前者为Nivolumab（1mg/kg）+Ipilimumab（3mg/kg），每3周1次，持续12周，随后Nivolumab（mg）每2周1次给药;后者为仅用Nivolumab（mg）每2周1次或安慰剂持续≤2年或直至进展或不可接受的毒性治疗。研究的主要终点是比较联合组、单药组和安慰剂组三组的总生存期(OS)。次要终点进行了分级检验。
二、结果：
共有名患者接受随机分配治疗，患者基线特征见图2。最短随访时间为8.9个月，96%的病人随访时间大于等于12个月。
图2.患者基线特征
结果显示，联合治疗组的中位OS(95%CI)为9.2(8.2-10.2)个月，单药治疗组为10.4(9.5-12.1)个月，安慰剂组为9.6(8.2-11.0)个月。联合治疗组和单药治疗组均不比安慰剂组的OS延长，HR（95%CI）分别为0.92（0.75-1.12）和0.84（0.69-1.02）（具体详见图3）。
图3.联合治疗组、单药治疗组和安慰剂三组的OS及PFS
PFS方面，联合治疗的中位PFS(95%CI)为1.7(1.5-2.6)个月，单药组为1.9(1.6-2.6)个月，安慰剂组1.4(1.4-1.5)个月。与安慰剂组相比，联合治疗或单药治疗有适度改善，但是差异无统计学意义，HR（95%CI）分别为0.72（0.60-0.87）和0.67（0.56-0.81）。
ORR（95%CI）方面，联合治疗组为9.1%（5.9-13.2），单药组为11.5%（7.9-16.0），均优于安慰剂组4.2%（2.1-7.4）。DOR(95%CI)方面，联合治疗组为10.2（3.5-16.1）个月，单药组为11.2（7.3-未达到）个月，安慰剂组为8.1（2.1-未达到）个月（具体详见图4）。
图4.联合治疗组、单药治疗组和安慰剂三组的反应率
随后的分析发现，在肿瘤突变负担TMB≥13个突变/MB的患者中，观察到联合治疗组的OS获益趋势已被观察到（具体详见图5）。但是，3-4级治疗相关不良事件发生率方面，联合组为52.2%)、单药组为11.5%、安慰剂组为8.4%（具体详见图6）。
图5.根据TMB进行亚组分析三组OS
图6.不良反应分析
三、结论：
对于一线化疗无进展的ES-SCLC患者，Nivolumab+Ipilimumab联合治疗或者Nivolumab单药治疗作为维持治疗均无OS延长，没有新的安全信号。
总体上，CheckMate研究结果为阴性，OS没有获益，但是PFS显示出了免疫治疗的优势性，虽然PFS不是主要终点，但某种程度上来说也提示免疫治疗在ES-SCLC化疗后维持治疗中并非完全没有希望，尤其是对免疫治疗有反应的患者来说。此外，在对完成化疗5周内接受维持治疗的Nivolumab患者数据的亚组分析中，OS得到了改善，原因可能反映了Nivolumab的作用机制不同或选择性偏差，其疗效值得进一步验证。目前面临的难点可能是如何选择和识别这类患者,从而取得实际的临床获益。
原文出处：（更多详细内容，请参考原文）
1.OwonikokoTKet.al,NivolumabandIpilimumabasMaintenanceTherapyinExtensive-DiseaseSmall-CellLungCancer:CheckMate.JClinOncol.,PMID:.
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