编译：Simon
来源：肿瘤资讯
年的世界肺癌大会上，程颖教授报道了JMIT试验的初步结果，即培美曲塞与吉非替尼联用显著延长EGFR突变非鳞NSCLC的PFS，吸引了广泛的。来自意大利的研究人员在实验室中阐明，培美曲塞联用可抑制继发性TM突变及上皮细胞间充质转化（EMT）介导的EGFR-TKI耐药。
EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是作为EGFR活化突变肺癌的一线治疗方案，经过中位期为9-14个月的治疗后往往出现耐药导致疾病进展。EGFRTKI获得性耐药最常见的原因是继发性的TM突变（大约占一半），其他原因还包括MET基因扩增、小细胞肺癌转化和上皮细胞间充质转化（EMT）等。为了克服TKI耐药的问题，临床医生进行了很多探索，将TKI和传统的细胞毒药物联用便是其中的一种尝试。程颖教授等人开展了JMIT试验，初步分析结果显示吉非替尼与培美曲塞联用的方案可较吉非替尼单药延长EGFR活化突变患者的中位无进展生存期（PFS,15.8vs.10.9个月;HR=0.68;95%置信区间0.48,0.96）。目前，联合用药方案的延缓耐药的机制并不清楚。因此，来自意大利帕尔马大学的研究人员开展了一项实验室研究，旨在研究吉非替尼和培美曲塞联合方案在体内和体外实验中延缓TKI耐药的效果和机制，以及在19号外显子缺失的细胞系中探索最佳用药方案。
研究结果：
PC9和HCC是两株具有19号外显子缺失的细胞系，因此，两株细胞系对吉非替尼高度敏感，而对培美曲塞敏感性存在差异，可能是由于胸苷酸合成酶（TS）表达水平不同所致。两药联用处理细胞，可将两株细胞系的凋亡比例分别提高至87%和96%，均显著高于单药处理，两药呈现协同作用。
进一步将药物处理时间延长至一个月，联合用药组没有细胞克隆形成。吉非替尼单药处理后分离出存活的15个PC9细胞株的耐药克隆，其中有13个具有EGFR-TM突变，且耐药克隆再次接受吉非替尼处理后EGFR仍然处于活化状态，对其耐药。分离出的10个HCC的耐药克隆并没有EGFR-TM突变或MET扩展，但Vimentin、N-cadherin和SNAIL等间充质标志物表达上调，上皮标志物E-cadherin表达下调，而且迁移能力增强。
随后，在PC9细胞系中探索多种不同的吉非替尼（G）和培美曲塞（P）联合用药方案，如下图。方案A（吉非替尼单药治疗）的耐药克隆形成率最高，方案C（吉非替尼每周间插培美曲塞治疗）的克隆数量亦较多，方案B、D、E显著抑制了耐药克隆的形成，尤其是方案D（吉非替尼同步使用培美曲塞，每周间插吉非替尼单药）效果最佳。
最后，在PC9的裸鼠移植瘤模型中模拟不同的联合用药方案，吉非替尼单药治疗（方案A）可在10周内抑制肿瘤生长，方案C对应的治疗方案未能抑制获得性耐药，8只小鼠中有6只在治疗8周后肿瘤再次增大，方案D对应的治疗方案在18周的用药过程中对所有小鼠具有持续疗效。吉非替尼单药治疗的6个耐药肿瘤中有2个出现EGFR-TM突变，其他组均无该突变。方案C中的6个耐药肿瘤EMT阳性细胞比例（26%）明显较吉非替尼单药组（6.5%）和方案D（1.8%）升高。
结论：
吉非替尼和培美曲塞联用可有效减少继发性TM突变和EMT，抑制吉非替尼耐药。同时，在间歇性治疗中，不建议在培美曲塞前使用EGFRTKI。
简评：
EGFR突变患者能否从TKI联合化疗药物的治疗中获益是一个重要的问题，尚无明确答案。早期的INTACT、TRIBUTE和TALENT等试验纳入未经筛选的人群，以现在的经验回头看来，得出阴性结果毫不意外。尽管FASTACT-2试验显示化疗和TKI间插治疗模式可提供生存获益，日本开展的NEJ/TCOG试验显示，同步联合治疗可能较序贯治疗具有更好的总生存。JMIT试验对比了吉非替尼同步使用培美曲塞（q3w）与吉非替尼单药治疗，其方案与本实验中最有效的联用方案相似。
铂类是肺癌化疗方案的基石，但其副作用相对明显，且有研究提示铂类和TKI之间可能存在有拮抗作用。JMIT设计时将铂类从化疗中去掉，虽有争议，想必亦是经过深思熟虑，而且联合用药在初步分析中已经延长了PFS了，能否最终转化为OS的获益值得期待。本研究在细胞和动物体内证实，培美曲塞可抑制TKI治疗中TM突变和EMT的出现，延缓获得性耐药。我们也十分期待JMIT试验最终研究结果中TM突变率等耐药的相关数据。这一系列研究会是临床实践和实验室研究紧密结合的一个典型案例。
主要参考文献：
1.S.Monica,D.Madeddu,M.Tiseo,etal.CombinationofGefitinibandPemetrexedpreventstheacquisitionofTKI-resistanceinNSCLCcelllinescarryingEGFRactivatingmutation.JournalofThoracicOncology
2.Y.Cheng,H.Murakami,P.Yang,etal.RandomizedTrialofGefitinibwithandwithoutPemetrexedasFirst-LineTherapyinEast-AsianPatientswithAdvancedNSNSCLCwithEGFRMutations.WorldConferenceonLungCancer
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