晚期肺腺癌虽然不能进行手术治疗，往往可以通过靶向药物达到长期的控制，但问题是肿瘤病灶里往往有好几种基因突变，也就是肿瘤的异质性让治疗非常难以处理，下面咱们举例来说：
存在EGFR基因19外显子缺失突变，可以用靶向药物，同时还有一个BAP1的RW基因突变，后面这个突变可能是随着肿瘤的产生而随机产生的，可以比作是“打酱油”的突变，不理它。
存在EGFR基因的19外显子缺失突变，同时还有KRAS的12外显子激活突变，这个情况就是EGFR靶点耐药了，需要考虑其它措施。
还要一种情况是c-MET基因扩增，ROS1的融合突变，这两个都是可以驱动肿瘤发生的基因突变，但是以哪个为准，优先打击哪一个呢？
今天癌度就通过一个案例和大家来看看，第三种情况，两种都是很明确的晚期肺癌激活基因突变，同时出现在一个晚期肺癌患者肿瘤病灶里，该怎么办？
晚期非小细胞肺癌中，ROS1基因重排的频率是1%到2%，MET基因14外显子跳跃式突变的频率是3%-4%，MET基因扩增的频率是2%到5%。这两种比较低频的基因突变同时存在于一个癌症患者，这个概率也是够低的，而且怎么治疗也是未知的。
一名42岁从未吸烟的女性患者，就诊时已经确诊为肺腺癌伴随颈部淋巴结转移，胸膜心包积液和肺淋巴管炎。患者一线使用卡铂联合培美曲塞化疗，治疗期间病情进展，在咳嗽时出现呼吸困难的情况。患者进行了基因检测发现有MET基因扩增（扩增倍数8.2倍），同时还有ROS1基因重排突变。
基于分子诊断的结果，患者参加了一项II期临床试验，每天两次服用Capmatinib（也就是单独MET靶点的INC，有翻译为卡马替尼），剂量为毫克。治疗一周之后接受心包膜和胸腔引流，患者使用INC治疗的6周和12周的影像学检查显示病情总体稳定。
然而INC治疗16周后，病情突然进展，患者永久停止使用INC，开始接受每天两次的克唑替尼，每天的剂量为毫克，总体情况迅速改善，8周以后的影像学检查发现病灶显著缩小，临床评估部分缓解，患者目前仍在服用克唑替尼。
讲到这里，有朋友可能会说，不对啊，克唑替尼有3个靶点，ALK、ROS1和MET，使用克唑替尼是可以同时控制MET和ROS1的，当然效果更好啊。这里需要注意半抑制浓度的问题。不同药物的临床剂量对基因突变的抑制效果是不同的。我们具体来看一下这两个药物：
INC，单独MET靶点，IC50数值，即半抑制浓度为0.13nM（也就是抑制一般癌蛋白活性所需的药物剂量，IC50数值越低越好），但是对于ROS1的抑制活性可以忽略不计，之前的I期临床试验显示，MET基因拷贝数大于5的病人，总有效率为63%，已经相当的不错了。
本文这个患者的MET拷贝数是8，但是对INC反而应答不好。
克唑替尼，虽然有3个靶点，但是对ALK和ROS1的IC50数值为40-60nM，对MET基因的IC50数值为11nM（注意INC是0.13nM，二者相差了84倍），但是患者使用克唑替尼之后病灶迅速缩小。
在整个治疗过程之中，患者先是使用INC，也就是单独MET基因的强效抑制剂，发现并不能压制肿瘤之后，再次换用克唑替尼可以控制，就获得了一个很重要的结论，MET基因扩增在患者病灶里面处于相对劣势地位，而ROS1是与肿瘤发生或发展牵扯比较大的基因，这一信息也对后续的治疗决策是非常有帮助的，不至于在“按下葫芦浮起瓢”的焦虑中担心。
如果患者最开始就使用靶点更全的克唑替尼，当然很可能最开始就有效果，有I期临床试验，6个晚期非小细胞肺癌中4个是MET基因扩增（扩增倍数大于5），对克唑替尼治疗是有应答的，3个部分应答，1个完全应答。但是这样治疗我们就只是知道MET和ROS1都驱动了肿瘤的发生，都轻视不得。如果克唑替尼耐药之后，我们不会先想到使用下一代ROS1的抑制剂，会更多想同时兼顾MET和ROS1，后续反倒是被动了。
结语
这个案例癌度就给大家解析到这里，我们可以获得以下启示：
研究者认为，这个案例说明晚期肺腺癌同时存在ROS1和MET高扩增，应该优先打击ROS1，当然这并不是绝对的。我们从这个过程来看，如果病人身体状况较好，也许可以先INC，也去排除一下MET是不是占有主要位置。如果MET单独靶点的药物控制效果很好，说明携带MET高扩增的癌细胞群占主流。那么使用对MET抑制活性不是那么强的克唑替尼反而不好了。
癌度提醒广大病友，天下没有绝对完全一样的癌症病人，一定要从别人的治疗经历和过程去反思和总结，千万不能比照着用。做一个理智的病人，对自己负责。用药如用兵，不可不慎，既需要考虑当下，也需要考虑长远。
如您的肿瘤类型、治疗经历符合表要求，请长按识别下方，登记申请参加临床试验。
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本期癌度快报精彩看点
案例：病友治疗过程分享
基本信息：男，71岁，年2月穿刺确诊肺鳞癌。
讨论：
1.肿瘤长期缓慢进展的原因讨论；
2.下步治疗方案探讨；
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参考文献：
RihawiK，etal.,Co-alterationofc-MetandROS1inAdvancedNSCLC:ROS1Wins，13(3):e41-e43·March
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