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Osimertinib（商品名：Tagrisso），是表皮生长因子（EGRF）的口服型不可逆抑制剂。其在年11月通过了美国FDA批准用于非小细胞肺癌的治疗，而后又在年2月及年3月相继通过了欧洲、日本上市批准。为满足Tagrisso不断扩大的市场需求，研究人员一直在优化或开发新型Osimertinib合成工艺。
图一Osimertinib初始合成工艺
如图一所示，起初研究人员通过7步反应合成了Osimertinib。此工艺采用吲哚36为初始原料，在格氏试剂MeMgBr作用下去质子化后进攻,2,4-二氯嘧啶37得到化合物38，化合物38的吲哚氮原子甲基化后得到化合物39；化合物39与硝基化得到的化合物40发生取代反应得到化合物41；接下来，化合物41在微博条件下发生芳基亲核取代反应得到化合物43，用铁粉还原化合物43中的硝基可得到化合物44；最后，化合物44与丙烯酰氯发生酰胺化反应即可得到目标分子Osimertinib。
图二Osimertinib原有工艺改进
原始工艺可以成功获得目标分子Osimertinib。但研究人员指出，由于该路线多步需要过色谱柱处理，加之需要微波加热等条件，并不适用于大规模生产。阿斯利康的研究人员曾针对这些问题对原始公斤进行了优化改进（图二），相对原始工艺，改进后的工艺主要有以下几个特点：
1.中间体39直接由带甲基的吲哚经一步反应得到，收率大有提高；
2.中间体39与化合物40反应的温度稍有提高，产率从85%提高到了95%；
3.化合物41与化合物42的反应由微波条件改为二异丙基乙基胺/DMA,不但避免了微波的使用，而且让产率由62%提高到了96%；
4.巧妙采用酰胺化-消除，成功解决了原工艺最后一步酰胺化产率低的问题。
图三我国研究人员开发的Osimertinib合成新工艺
我国医药研究人员曾开发了图三所示的Osimertinib合成工艺。由于该工艺中使用的苯胺需要Boc保护基，加上脱去保护，让路线在总体上增加了两步反应。该路线采用中间体39与中间体52反应来完成目标分子的合成Osimertinib，主要的优点就是在策略上更具汇聚性。而且，相对原始工艺，此工艺酰胺化（化合物51到化合物52）产率高很多（89%），这是由于苯胺化合物51的亲核活性反应活性较原有工艺中中间体44高。研究人员指出，此工艺总反应步骤虽然较原有工艺长，但单线仅为6步，相对更具汇聚性，且总收率达到了65%，是一条适用于工艺化生产的工艺路线。
图四通过嘧啶环构建策略的Osimertinib合成工艺
此外，最近我国又有研究人员开发了一种通过嘧啶环构建来合成Osimertinib的工艺（图四）。该工艺采用化合物53为初始原料，在碱性条件下发生酰胺化反应得到化合物54，然后与原料化合物42发生取代反应得到中间体55，中间体55经过硝基取代反应可得到化合物56，硝基经还原后得到化合物57，化合物57与氰胺反应得到化合物58，最后，化合物58与化合物59反应构建嘧啶环即成功得到目标分子Osimertinib。该工艺虽然总产率仅为28%，较之前工艺并没有优势，但提供了一种新的Osimertinib合成策略，研究人员还在对其进行进一步优化。
国内外各种工艺的开发为Osimertinib的市场需求提供了强有力的保障。同时，工艺的成功开发可以降低Osimertinib的药物成本，从而降低了药价，降低了非小细胞肺癌患者的治疗成本。
作者简介
秦逸，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。
来源：制药在线
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