作者：上海医院陆舜李子明
进入21世纪后，随着肺癌驱动基因研究的逐步深入，肺癌靶向治疗已取得较大进展。根据分子标志筛选特定的疾病人群，应用阻断此标志的化合物来抑制肿瘤生长已成为治疗肺癌的新思路，目前已知的具有显著分子特征的标志有表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变和R0S1突变等，存在驱动基因突变患者首选靶向治疗已经得到学者的广泛认可。
美国的肺癌突变联盟(LungCancerMutationConsortiiim;LCMC：)研究表明有EGFR敏感突变的患者接受大约中位16个月厄洛替尼和10个月吉非替尼治疗后疾病出现进展;ALK阳性的肺腺癌患者接受大约中位8个月crizotinib治疗后疾病出现进展，对于这部分患者如何才能进一步延长生存，化疗是一个很重要的选择。同时目前研究表明:至今仍有大约40%的肺癌患者不存在任何一种我们已知的驱动基因，这些患者的治疗仍然需要化疗作为标准的一线治疗。因此，当务之急是要了解如何最好地个体化使用化疗与靶向治疗药物。
1.对于有驱动基因的肺癌患者如何使用化疗
有驱动基因的肺癌患者接受化疗药物或靶向药物的随机试验中，一个重要的观察指标是驱动基因是否增加化疗的疗效。例如，在卡铂联合紫杉醇与吉非替尼比较的IPASS试验中，有EGFR突变的腺癌患者接受化疗的疗效是EGFR野生型患者的两倍(47%vs24%)。ALK阳性肺癌患者接受crizotinib或者化疗(无论是用培美曲塞或多西他赛)后PR率分别在65%与20%，早期不加选择的患者接受培美曲塞治疗的患者PR率仅为ALK阳性患者接受培美曲塞的1/3。有驱动基因的患者接受化疗疗效较好的原因目前仍然不是很清楚，这些结果可为今后研究如何增加化疗的敏感性提供线索。
2.化疗如何与靶向治疗联合使用
既往十年中有不少关于化疗联合靶向治疗的研究，目的是两者联合以求提高效果。但是初始的结果却令人失望。INTACT1和INTACT2试验中，将吉非替尼(Iressa)联合健择+顺铂(GP)与泰素+卡销(TC)治疗初治NSCLC患者，均未见与单用化疗相比有统计学差异。而同样TRIBUTE试验比较了泰素+卡铀以及泰素+卡铂联合厄洛替尼(Tarceva)mg/d治疗NSCLC，两者缓解率、TTP和生存率亦无明显差异，反见厄洛替尼组皮疹和腹泻的发生率显著增加。
已有基础研究证实，厄罗替尼在多西他赛之后序贯使用可增强后者的M期阻滞和诱导凋亡的作用，提示靶向与化疗序贯得当可能有协同作用。FAST-ACT研究⑺比较了吉西他滨+顺铀/卡铕方案序贯或不序贯厄罗替尼治疗的疗效与安全性。序贯厄罗替尼组PFS显著延长，疾病进展风险显著降低43%。该研究显示，厄罗替尼与化疗序贯一线治疗晚期肺癌可能是一种有希望的治疗模式。
FAST-ACT-E是在前期基础上开展的一项Ⅲ期研究。研究显示厄洛替尼组与安慰剂组相比，中位PFS(7.6个月vs.6.0个月，HR=0.57，P0.)，中位OS(18.3个月vs15.2个月均有显著性意义。在出现客观缓解的患者中，厄洛替尼组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组(10.3个月vs.5.6个月，HR=0.32，P0.l)o对EGFR突变亚组进行分析，实验组与安慰剂的中位PFS(18.8个月vs.8.8个月,P0.)，中位OS(31.4个月vs.20.6个月差距更加显著。未来需要进一步
