作为普通人类中的一员，我们的体细胞每天都在发生突变，有些是无害的，有些却会导致癌症的发生，这些偶然发生的致癌突变到底会对我们的健康造成什么影响？是否会遗传给下一代？
近日，一篇题为Geneticvariationsincancer-relatedsignificantlymutatedgenesandlungcancersusceptibility的文章，就在肺癌机理中，重点研究了这类突变。
背景
癌症的发生和发展由驱动基因的关键突变引起。“癌症基因组图谱”（TCGA）项目应用高通量测序技术和生物信息学分析发现了大量导致各种癌症的体细胞突变。很少有研究调查这些显著突变基因（SMGs）的胚系变异和肺癌易感性。
研究方法
全面评估了通过TCGA鉴定的例患者，其中包括中个标记的SNP，并检测其与肺癌风险的关系，
在大规模对照病例研究中，通过对位于TCGA项目鉴定出的个显着突变基因（SMGs）上的个SNPs的功能效应、基因突变频率和信号通路进行研究，分析这些SNPs与肺癌发生风险的关系。
研究设计示意图缩写：乳腺（BRCA），肺腺癌（LUAD），肺鳞状细胞癌（LUSC），子宫体子宫内膜癌（UCEC），成胶质细胞瘤多形性（GBM），头颈鳞状细胞（HNSC），结肠和直肠癌（COAD，READ），膀胱尿路上皮癌（BLCA），肾肾透明细胞（KIRC），卵巢浆液性癌（OV）和急性骨髓性白血病（AML），肺癌（LC）
结果
遗传变异与肺癌风险的相关性
在个SMGs的个SNP中，发现个SNP与肺癌风险显着相关。如表1所示，有11个SNP在新发现和验证人群中，与肺癌风险（P0.1）相关，其中8个SNP显著相关（P0.05）。最显著的是PPP2R1A基因上的rs（OR=0.84,95％CI：0.75-0.94，P=0.），在验证人群也显着相关（OR=0.93,95％CI：0.88-0.98，P=0.01）。结合两个人群的结果，我们对11个确定的SNP进行了meta-分析，显示均与肺癌风险显著相关，其中相关性PPP2R1A：rs最高（OR=0.91,95％Cl：0.87-0.96，P=2.3×10-4，表1）。
分层分析研究表明，年龄较小的人群（OR=0.82,95％CI0.70-0.95，P=0.）和未吸烟者（OR=0.84,95％CI0.74-0.96，P=0.）中，携带PPP2R1A：rs与肺癌风险相关。
风险等位基因的累积效应
为了研究这11个SNP的累积效应，作者通过分析在病例和对照样本中SNP的数量及对肺癌风险的影响，建立了风险评分。与最低风险评分（≤0.90）相比，评分在0.91-1.16，1.17-1.35和1.35的受试者的肺癌风险增加分别为1.4倍（OR=1.40,95％CI1.12-1.76，P=2.8×10-3），1.6倍（OR=1.58,95％CI1.26-1.98，P=6.3×10-5）和1.9倍（OR=1.90,95％CI1.53-2.37，P=8.4×10-9），肺癌分别为风险增加趋势（P=9.5×10-9，表2）。随着风险得分的增加，这些风险呈上升趋势(P=9.5×10-9,Table2)
SNPs功能
为了了解与癌症相关的已鉴定SNP功能的影响，在Genevar公共数据库中，通过eQTL分析检测SNP相关基因表达。在Genevar数据库中有7个SNP可用，其中4个与正常组织中的基因表达显着相关：rs和在皮肤细胞中表达的PPP2R1A（P=0.04），rs和在成纤维细胞中表达的ATR（P=0.03），rs和在淋巴细胞样细胞中表达的SETBP1（P=0.04）和rs和在CEU人群表达的ERBB4（P=0.）。
在TCGA数据库中，肺癌肿瘤（n=）和正常组织（n=）中均有以下8个基因的表达：PPP2R1A，ATR，ELF3，ERBB4，SFTA1P，LRRK2，SETBP1和GATA3。与正常肺组织相比，这些基因的表达显著改变（P0.，补充表S6）。
通过对8个基因在12个TCGAPan-Cancer数据库中的不同癌症的突变频率分析发现，这些确定基因的最高平均突变频率出现在肺癌（腺癌：5.1％;鳞状细胞癌：4.9％）中发现中（补充表S7）。在这些基因中，突变频率最高的是SETBP1基因，其表达可能受rs基因型的影响，其突变出现在12.7％的肺腺癌中。
综合网络分析
作者还进行了综合网络分析，以检查可能与肺癌发展风险相关的潜在生物过程。通过IPA分析了8个候选基因，揭示了由这些基因和AKT/NF-κB调控途径组成的相互作用网络（补充图S2）。网络包含已经涉及肺癌发展的几种已知的基因（例如CHRNA3和BCL2L2）。
结论
本研究揭示了与肺癌风险相关的SMGs中的新型遗传变异体，这有助于阐明涉及肺癌研究的发展。这种大型综合多病例对照研究的结果首次表明SMGs的遗传变异可能有助于肺癌易感性的研究。未来的独立研究将对该结果进行证实。不同的遗传标记可以在肺癌的风险分层中提供临床转化应用，并揭示肺癌发生的新机理。
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