前言：年，肺癌诊疗领域继续涌现出了一大批具有深刻影响的大型研究，部分研究已经改变了临床诊疗。值此岁末之际，为方便读者系统而全面的掌握今年肺癌领域的研究进展，ONCO前沿精心打造了“盘根究底，今“肺”昔比”栏目，对今年肺癌领域的重磅研究进行盘点。第三期，为读者带来的是其他少见通路的诊疗进展。
今年，肺癌靶向治疗领域的进展之一就是针对少见突变迎来了重大突破，尤其是针对RET融合和MET第14号外显子跳跃突变，均出现针对性治疗手段，其中，针对RET融合的两款靶向治疗药物的数据堪称惊艳，此外，针对KRAS、HER通路插入突变等既往被认为老大难的问题，今年同样迎来破冰。本期总结，将会聚焦在ROS1、RET融合、MET第14外显子跳跃突变、HER2、KARS及NTRK融合等通路。
一
MET第14外显子跳跃突变
今年，针对MET第14外显子跳跃突变出现了3款重要的治疗药物：替泊替尼、卡马替尼和沃利替尼。尤其是前两款药物，研究结果在ASCO公布后，先后发表于新英格兰医学杂志。
1.1
替泊替尼
替泊替尼治疗MET第14外显子跳跃突变的患者是基于一项多队列、开放标签、II期研究（Vision研究），该研究纳入了2个队列：队列A纳入携带METex14突变的患者，队列B纳入携带MET扩增的患者，独立评审委员会评估的ORR为46%，均为PR，无CR出现。基于液体活检和组织活检评估的ORR分别为48%和50%。独立评审委员会评估的PFS为8.5个月，基于液体活检和组织活检入组的患者，中位PFS分别为8.5个月和11.0个月；数据分析时，35%的患者停止Tepotinib治疗，中位OS为17.1个月；在11例有脑转移的患者中，独立评审委员会评估的ORR为55%，反应持续时间为9.5个月，PFS为10.9个月。就安全性而言，28%的患者出现3度及以上不良反应，最常见3度及以上不良反应为外周水肿（7%），15%的患者因不良反应导致剂量降低，33%的患者出现永久性终止治疗。
1.2
卡马替尼
GEOMETRY多队列研究探索了卡马替尼治疗MET第14号外显子跳跃突变或扩增的患者，数据在今年ASCO公布后，今年发表于新英格兰医学杂志。
携带MET第14号外显子跳跃突变患者，经独立评审委员会评估后的ORR分别为：经治患者ORR为41%，初治患者为68%，中位反应持续时间分别为9.7个月和12.6个月，中位PFS分别为5.4个月和12.4个月；13例患者颅脑转移病灶可进行疗效评估，12例颅内病灶得到控制，7例出现颅内缓解，因此，无论是初治还是经治，卡马替尼治疗MET第14外显子跳跃突变的患者都具有良好的疗效。但是，对于MET扩增的患者，该药的疗效令人失望。在MET拷贝数低于10的患者，卡马替尼因疗效较差，相关研究队列被提前关闭；扩增倍数大于10的患者，经治和初治患者的ORR分别为29%和40%，但均低于预设的下限，中位PFS分别为4.1个月和4.2个月。因此，卡马替尼治疗MET扩增的患者并未得到理想的结果。安全性方面，13%的患者出现治疗相关的严重不良事件并导致11%的患者治疗永久终止。
1.3
沃利替尼
沃利替尼是一款针对MET基因突变的国产TKI类药物，今年在ASCO以Poster的形式公布了该药治疗MET第14外显子跳跃突变患者的疗效及安全性。研究共筛查例患者，发现87例METex14+患者，70例患者接受治疗。值得注意的是，35.7%的患者为肉瘤样癌。独立评审委员会评估的ORR为47.5%，DCR为93.4%，中位PFS为6.8个月，中位反应持续时间未达到，从安全性来看，3度及以上治疗相关不良反应发生率为41.4%，14.3%的患者因治疗相关的不良反应导致治疗终止。
1.4
耐药机制
虽然针对MET第14外显子跳跃突变的研究刚刚起步，但是，相关的耐药机制研究已经开始并取得初步成果。今年6月，ClinicalCancerResearch杂志发表的一项研究，探索了携带MET第14号外显子跳跃突变的患者接受靶向药物治疗后的耐药机制。这项小样本研究共纳入20例患者接受组织或外周血的二代测序，分别有35%和45%的患者继续依赖于MET通路的耐药机制和旁路激活，前者包括酪氨酸激酶域H、G、L、D和Y等点突变和MET扩增，后者包括KRAS、EGFR、HER3以及BRAF突变等。而明确这些机制为后续采取相应的治疗策略奠定了基础。
1.5
继发性MET突变的治疗
MET通路的异常还参与了EGFR-TKI的耐药过程，因此，今年，除了原发性MET异常外，克服MET基因异常所导致的EGFR-TKI的耐药同样有所探索。INSIGHT研究探索了吉非替尼联合Tepotinib治疗获得性MET扩增或过表达患者的疗效及安全性，研究的全部结果发表于TheLancetRespiratoryMedicine杂志。与既往研究一样，该研究设计3+3爬坡以探索最佳给药剂量及后续的队列扩展。MET扩增定义为基因拷贝数≥5或染色体/着丝粒≥2，过表达采用免疫组化方法进行检测，免疫组化2+或3+定义为阳性。需要注意的是，由于这项研究的入组速度远远低于预期速度，因此研究于年5月提前终止，所有分析均为探索性结论。
研究发现，在全组人群中，Tepotinib联合吉非替尼组成的双靶向治疗并未给患者带来获益。在接受推荐剂量治疗的患者中，两组ORR分别为45%和30%，研究者评估中位PFS在联合组和化疗组分别为4.9个月和4.4个月，OS分别为17.3个月和18.7个月，差异均无统计学意义。但亚组分析时发现，IHC3+及MET扩增的患者效果更好。在IHC3+的患者，中位PFS分别为8.3个月和4.4个月；在MET扩增的患者，分别为16.6个月和4.2个月。IHC3+患者，两组OS分别为37.3个月和17.9个月（HR=0.33）；MET扩增的患者，两组OS分别为17.3个月和13.1个月。安全性方面，两组数据相似。联合治疗组和化疗组分别有65%和61%的患者出现治疗相关的3度及以上不良反应。
二
RET基因融合
约1-2%的晚期NSCLC患者携带RET基因突变，凡德他尼和卡博替尼被推荐用于这部分患者的治疗。由于脱靶效应的存在，这两款药物的毒性限制了其在临床的广泛应用，且两款药物的中位PFS仅有5-6个月。今年，针对RET融合的两款靶向治疗药物——LOXO-和BLU-展示了极好的治疗效果，研究发表于新英格兰医学杂志。
2.1
LIBRETTO-研究——LOXO-
LIBRETTO-研究探索LOXO-在携带RET突变的晚实体瘤患者中的疗效，其中，经治和初治NSCLC患者分别入组例和39例。对于经治患者，独立评审委员会评估的ORR为64%，且疗效不受既往治疗线数的影响，中位反应持续时间为17.5个月，中位PFS为16.5个月，1年PFS率为66%，而研究者评估的中位PFS为18.4个月，1年的PFS率为68%，研究未发现融合伴侣对疗效差生影响。此外，LOXO-具有良好的进入颅脑的能力，38例患者基线存在脑转移，11例患者脑转移病灶为可评估病灶，颅内ORR达91%，其中，3例患者评估为CR，中位中枢神经系统反应持续时间为10.1个月。对于初治的39例患者，独立评审委员会评估的ORR为85%，患者中位持续时间及PFS尚未达到。该药的耐受性良好，仅有2%的患者因治疗相关的不良反应而导致治疗终止。
2.2
研究——BLU-
BLU-是一款针对RET重排的选择性TKI类药物，一项名为ARROW的I/II期临床研究分析了该药治疗RET融合的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。基于I期剂量爬坡结果，后续推荐的给药剂量为mg，每日一次。患者整体的ORR和DCR分别为65%和93%。RET融合伴侣及是否存在中枢神经系统转移并不会显著影响疗效。既往铂类药物经治/初治患者的ORR分别为61%和73%，DCR分别为95%和88%。此外，该药安全性较好，研究中，仅有4%的患者因治疗相关不良反应导致治疗终止。
2.3
真实世界研究
与此同时，RET融合在真实世界中的数据同样有所报道。今年9月，来自新加坡的学者描述了携带该突变患者的长期生存及与其他驱动突变的关系，研究结果发表于JournalofThoracicOncology杂志。这项研究共纳入64例携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者，12.5%的患者存在EGFR共突变，6例接受治疗后，4例对EGFR-TKI的治疗产生反应。全组患者中位TMB为5.4个Mutations/Mb，TMB高于10的患者仅出现两例，13%的患者PD-L1表达为0%，48%的患者PD-L1表达为1%~49%，39%的患者PD-L1表达为≥50%。接受以铂类药物和培美曲塞为基础的化疗后，患者的ORR和PFS分别为54%和7.7个月。选择性RET-TKI治疗后的PFS和ORR分别为13.0个月和58%。接受选择性RET-TKI治疗的患者，中位OS为49.3个月，显著优于未接受治疗的15.3个月，而针对这部分患者，是否接受免疫治疗并不影响患者获益，两组的OS分别为37.7个月和49.3个月。研究发现，融合伴侣对疗效具有显著影响：融合伴侣为CCDC-6的患者，中位OS达到.5个月，优于非CCDC-6融合患者的37.7个月。
2.4
耐药机制
今年10月份，来自麻省总院的研究者分析了接受Loxo-和BLU-治疗的患者耐药机制，研究结果发表于AnnalsofOncology杂志。由于RET融合突变比例较低，且两款针对性药物的临床应用时间尚短，因此，研究共纳入18例患者，共有20例接受Loxo-或BLU-治疗且发生耐药的样本，其中3例为组织和外周血的配对样本，10%的患者出现了发生于RET酪氨酸激酶域的突变，绝大多数发生在G这个位点，包括GS突变和GC突变。15%的患者携带MET扩增，未发现小细胞或鳞状细胞癌转化机制，另有1例患者出现KRAS突变。这项研究发现，多数患者耐药机制不再继续依赖RET通路。
三
ROS1融合
今年，在ROS1这条通路上，比较重要的进展有两部分，其一是Entrectinib治疗ROS1阳性患者的汇总数据公布，其二是该部分患者的长期生存数据公布。但整体来讲，今年ROS1这条通路的进展不多。
3.1
Entrectinib治疗ROS1融合的患者
Entrectinib是一款针对NTRK融合及ROS1融合的靶向治疗药物。今年1月，该药治疗ROS1融合患者的汇总分析发表于LancetOncology杂志。研究纳入了ALKA--，STARTRK-1及STARTRK-2三项研究的数据。数据发现，整组患者的ORR为77%，响应持续时间为24.6个月，中位PFS为19.0个月；根据基线是否有脑转移将患者分为两组，有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为74%和80%，中位响应持续时间为12.6个月和24.6个月，中位PFS分别为13.6个月和26.3个月。11例颅内转移且有可测量病灶的患者，ORR为55%。安全性方面，3级治疗相关毒副反应为31%，4级治疗相关毒副反应为4%，无副反应导致的死亡。
3.2
DS-b治疗ROS1融合的实体瘤
DS-b是一款高选择性的针对ROS1、NTRK融合的TKI类药物，该药物针对ROS1、NTRK1、NTRK2以及NTRK3的IC50值分别为0.nmol/L、0.nmol/L、2.28nmol/L和0.nmol/L。今年9月份，ClinicalCancerResearch杂志公布了该药在携带ROS1及NTRK融合患者中的疗效及安全性。
研究共纳入46例患者，3度及以上治疗相关的不良反应包括转氨酶升高6.5%，腹泻2.2%以及疲乏2.2%，17.4%的患者需要至少进行一次的剂量减低。6例携带ROS1融合且基于RECIST标准可评估的患者均接受克唑替尼治疗进展，DS-b的治疗剂量分别为mg，每日一次、mg每日一次或mg每日两次。ORR为33%，中位PFS为4.1个月。
3.3
患者的长期生存
在长期生存方面，今年7月，LungCancer杂志发表了一项较大样本含量的真实世界研究。这项研究共纳入56例患者，所有患者均携带ROS1融合突变且一线接受克唑替尼治疗。中位PFS为23个月，OS达到60个月。多因素分析显示，转移器官个数＞2是患者不良PFS的独立预后因素。耐药后，8例患者接受再次基因检测，其中4例患者携带GR突变。
四
NTRK融合
该突变所占比例极低，在实体瘤中的突变率约为0.3%，Entrectinib是一款针对ROS1、ALK及TRKA、TRKB、TRKC融合的泛靶点药物，今年1月，LancetOncology杂志发表的一项汇总分析探索了Entrectinib治疗携带NTRK融合的实体瘤患者的疗效及安全性。该研究共纳入54例患者，包括10种不同瘤种及19种不同的组织学类型疾病，其中肉瘤、NSCLC的比例分别为24%和19%。按融合类型而言，ETV6-NTRK3占46%，TPM3-NTRK1和TPR-NTRK1分别占7%，仅有1例患者携带NTRK2的融合。
数据显示，患者的ORR为57%（7%评估为CR，50%评估为PR），DCR为67%。融合伴侣并未显著影响患者疗效。携带NTRK1和NTRK3融合的患者，其ORR相似，分别为59%和58%，1例携带NTRK2融合的患者接受Entrectinib治疗后疗效评估为SD，缓解深度为-2%。末次随访时，分别有29例和16例患者出现疾病进展或死亡，患者中位PFS及OS分别为11.0个月和21.0个月。同时，Entrectinib显示了良好的通过血脑屏障的能力，从目前的数据看，是否有脑转移并未显著影响患者的生存获益。2例患者基线存在CNS转移，独立评审委员会评估的ORR为50%，DCR为83%，有无颅脑转移的患者ORR相似。中位至CNS进展时间为17.0个月；独立评审委员会评估有11例患者存在基线CNS转移，独立评审委员会评估的颅内ORR为55%。就安全性来讲，最常见3-4级不良反应为体重增加（10%）和贫血（12%），40%的患者因不良反应导致剂量降低。
五
HER2通路
HER2通路最常见的突变包括了蛋白过表达及插入等常见突变类型。针对蛋白过表达虽然已经有了十分成熟的治疗药物——曲妥珠单抗，但在肺癌领域，并未发现该药可以给患者带来获益，因此，很长一段时间内，针对这条通路的研究缺乏相应进展。今年，两款靶向药物——吡咯替尼和T-DXd，为这部分患者的治疗带来了新的突破。
5.1
吡咯替尼
吡咯替尼是一款针对HER1/2及HER4的小分子酪氨酸激酶抑制剂。今年7月，JournalofClinicalOncology杂志公布了该药后线治疗HER2突变患者疗效及安全性的II期单臂研究。该研究中，共计60例患者入组，其中，插入突变约占80%。
研究者评估的ORR为31.7%，均为PR，反应持续时间为7.0个月；独立评审委员会评估的ORR为30%，均为PR，DCR为85%，独立评审委员会评估的中位PFS为6.9个月，12个月PFS率为22.5%，研究者评估的PFS为6.9个月。数据截止时，50%的患者出现死亡事件，中位OS为14.4个月，12个月OS率为69.1%。有脑转移和无脑转移的患者，独立评审委员会评估的ORR分别为25%和31.3%，中位PFS分别为5.5个月和6.9个月。就安全性而言，全组3度和4度不良反应发生率分别为26.7%和1.7%。
5.2
T-DXd治疗HER2突变患者
T-DXd是一款针对HER2的抗体耦联药物，其耦联的细胞毒类药物为I型DNS拓扑异构酶抑制剂。I期研究中，该药治疗HER2突变的患者，ORR达到72.7%。今年ASCO年会，一项名为DESTINY-Lung01的II期临床研究进一步分析了该药在HER-2过表达及突变患者中的疗效，首次数据公布时，仅公布了携带HER2点突变患者的数据。
研究共纳入42例患者，T-DXd的治疗剂量为6.4mg/kg，每3周治疗一次，45.2%的患者基线存在中枢神经系统转移，90.5%的患者突变位于酪氨酸激酶域，分别有90.5%和54.8%的患者既往接受过含铂双药化疗及免疫检查点抑制剂治疗，中位治疗线数为2线。全组患者的ORR和DCR分别为61.9%和90.5%，中位PFS为14.0个月，但需要注意的是，64.3%的患者出现治疗相关的3度及以上不良反应，11.9%的患者出现间质性肺病，分别有59.5%和38.1%的患者因治疗相关的不良反应导致治疗中断及剂量降低，另有23.8%的患者永久性终止治疗。
六
KRAS的破局之药——AMG
尽管KRAS突变发现较早且在肺癌中的突变频率相对较高，但由于结构特殊，一直未能针对该靶点成药。今年9月，首款针对KRASG12C突变的靶向药物——AMG的I期研究结果发表于新英格兰医学杂志。
该研究共纳入例携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者，其中，肺癌、结直肠癌和其他实体瘤患者分别有59例、42例和28例，患者既往中位治疗线数为3线，研究的首要终点为安全性。数据分析发现，研究未出现剂量限制性毒性，3度及以上不良反应发生率为11.6%。亚组分析中，肺癌患者的ORR和DCR分别为32.2%和88.1%，中位PFS为6.3个月。基于此，AMG-与多西他赛二线比较的研究正在开展。
小结
今年可以说是少见突变治疗的破局之年，很多极有前景的研究药物都公布了研究数据或前期研究结果。在EGFR和ALK这两条通路的竞争已经白热化且有了多款成熟的靶向治疗药物在临床应用的时候，越来越多的药物研发开始聚焦在少见通路上，毕竟肺癌患者的人群基数极大，即使1%的突变比例，也代表了庞大的患病人群。在精准治疗下，肺癌的治疗越来越精细化，而在我国，提高这些药物的可及性则成了当务之急。
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