资讯晚期非小细胞肺癌治疗进展

过去十年中，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已取得了很多进展，包括：进一步了解了肺癌的分子生物学机制、明确了新的致癌基因、研发出不少致癌基因靶向新药。使用表皮生长因子（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶络氨酸激酶抑制剂进行针对致癌基因的靶向治疗，已成为EGFR激活突变或ALK重排患者的首选治疗。这些新的治疗方法使得这些患者的中位生存期提高至35个月。令人鼓舞的是，目前仍有很多靶向药物和新的治疗方案正在研发过程中。此外，目前的化疗可根据原发肿瘤的免疫组化特点及诱导化疗的反应进行调整，这也使得NSCLC中位生存期上升到13个月。斯洛文尼亚Golink医学院肿瘤科TanjaCufer和LeaKnez最近发表了一篇综述，详细介绍了上述重大进展，包括致癌基因靶向治疗和非致癌基因靶向治疗，以及将来的可能治疗策略，如免疫治疗等。文章近期发表在ExpertRev.AnticancerTher.上，现全文翻译如下：如今肺癌不仅是肿瘤相关死亡率中排名第一的疾病，也是全球最常见的肿瘤。每年大约有超过万例新增肺癌病例（所有肿瘤中占13%）和万例肺癌相关死亡病例（所有肿瘤中占19.4%）。发达国家的肺癌发病率不断下降，但在其他地区，肺癌的发病率仍不断上升，因此肺癌控制是一个全球性的健康问题。NSCLC大约占了所有肺癌病例的85%，预计将来这一比例可能会进一步提高。由于NSCLC的侵袭性生物学特性且缺乏有效筛查方案，因此NSCLC患者往往在诊断时已经是晚期。几十年来，以铂为基础的化疗是NSCLC唯一的全身治疗方案，这使得NSCLC中位生存时间只有8-10个月。过去几年中，研究发现可以根据肿瘤组织学特点和前四个周期化疗反应来调整化疗方案，这使得化疗后患者的转归有所改善。更重要的是，对肿瘤分子生物学机制的进一步理解及在此基础上采用新的NSCLC生物疗法，这些均使得NSCLC的治疗朝前迈进了一大步。目前，已了解了至少10个NSCLC相关分子生物标志物，超过50%的NSCLC病例都和某个已知分子生物标志物相关。最近的研究在非鳞癌NSCLC中取得了重大进展。而通过进一步对NSCLC进行基因分类，生物靶向药物目前也已开始运用在鳞癌治疗中。本篇综述会具体介绍晚期NSCLC全身抗肿瘤治疗的最新进展，同时详细阐述目前的最新治疗方案。致癌基因靶向疗法过去十年中，大量研究进一步明确了肺癌的生物学机制。这些研究成果被成功引入到肺癌治疗的研究中，最重要的是，这些研究成果在临床实践中也发挥了积极作用。目前认为，分子水平的改变导致半数以上NSCLC的发生、维持和发展；这一观点也进一步推动了新的致癌基因靶向药物和治疗方案的出现。目前已有大量新的生物靶向治疗方案正在临床试验过程中，而更多的生物靶向药物正在研发中。一些致癌基因靶向疗法及生物标志物检测方法已运用到临床实践中。精心设计和良好完成的前瞻性临床试验已反复证明和确认，那些有着ERFG基因激活突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的肿瘤患者可以各自从EGFR和ALK络氨酸激酶抑制剂（TKI）中获益。这会在下文中进一步详细说明。1）EGFR靶向治疗第一代EGFRTKIs，吉非替尼和厄洛替尼，一开始使用时并未对NSCLC患者进行筛选，因此和化疗相比，其疗效一般。后期研究发现，EGFR基因的络氨酸激酶区域中体细胞突变是NSCLC致癌驱动因子，这一结果推动了进一步的临床研究。对前瞻性随机研究（EGFRTKIs在未进行分子水平选择的NSCLC患者中使用的研究）数据进行回顾性分析显示，EGFR激活突变是EGFRTKIs治疗有效与否的强有力的预测标志物。EGFR的激活突变在非吸烟者、女性、亚裔和腺癌患者中最常见，但并不仅限于上述人群。外显子19的框内缺失和外显子21的点突变（LR）是最常见的EGFR激活突变，这些突变会使肿瘤细胞对EGFRTKIs反应敏感性增高。10%的EGFR突变病例会存在罕见突变，如新生T突变和外显子20插入，尚不清楚这些突变对EGFRTKIs的反应敏感性和耐药性情况的影响。过去几年中，7个大规模前瞻性随机临床研究均证实EGFRTKIs作为一线治疗EGFR突变NSCLC的药物，其疗效优于化疗。这一结论首先是由IPASS这个具有里程碑意义的研究所证实的。IPASS的研究对象为亚洲腺癌患者，该研究发现化疗和吉非替尼均能显著改善患者有效率（RR）和无进展生存期（PFS）；但对EGFR突变患者，吉非替尼疗效优于化疗。值得注意的是，IPASS研究显示，和化疗相比，野生型EGFR患者使用吉非替尼RR显著下降，PFS也明显缩短，这说明野生型EGFR对EGFRTKIs疗效较差。这7个研究均一致发现，对于EGFR激活突变的晚期NSCLC患者，相较化疗，使用EGFRTKI治疗RR更高（从56%到83%）中位PFS更长（从9.2到13.1个月）。和化疗组相比，EGFRTKIs治疗组细胞毒性更低，患者生活质量更好。虽然部分试验中EGFRTKI组和化疗组在总生存率（OS）上无显著统计学差异，但这些研究中EGFRTKI组的晚期肺癌患者仍表现出令人印象深刻的长中位OS，从19.3个月到最高的35.5个月不等。这是因为数个研究的OS受到了高交叉率的混淆：不少研究中，若化疗无效，94.6%的患者会转而接受EGFRTKI治疗。最近一个研究首次指出，相较化疗，使用EGFRTKI一线治疗NSCLC患者可使OS显著提升：对LUX-Lung3和LUX-Lung6研究的汇总分析显示（共纳入名患者，均有相同的EGFR突变［Del19和LR］），相较化疗，使用阿法替尼治疗可使OS显著提高（虽然和化疗组之间存在有70%的交叉率）。基于这些数据，对于EGFR激活突变的晚期NSCLC患者，EGFR靶向治疗是目前首选的标准全身治疗方案。并没有研究比较过EGFRTKIs作为一线治疗方案和二线治疗方案之间的差别。TORCH研究比较了厄洛替尼一线治疗+化疗二线治疗和化疗一线治疗+厄洛替尼二线治疗的疗效，研究对象无特定分子生物学要求。研究发现，使用化疗作为一线治疗的患者中，28.5%的患者因健康状况恶化或死亡而未能接受二线厄洛替尼治疗。因此，为了确保所有EGFR突变患者可以从EGFRTKI中获益，靶向治疗应确保放在一线治疗位置上。EGFRTKI与细胞毒药物的药物毒性及作用机制并不相同，这可使EGFRTKIs能理想的整合入化疗方案中。但是针对晚期NSCLC患者（无特定分子生物学要求）的4个前瞻性随机研究显示，和单用化疗药物相比，化疗联用厄洛替尼或吉非替尼时，PFS和OS均无改善，这一结果令人大失所望。在临床前期模型和早期非比较性研究中发现，EGFRTKIs的协同效应只是在化疗和EGFRTKIs分别应用时才会出现。因此，EGFRTKIs和化疗联用可能是通过使细胞周期停滞、细胞分化停留在G1期，机体对细胞毒药物的敏感性下降，从而达到协同作用的。这一推测和近期的一个前瞻性、随机III期FASTACT-2研究结论是一致的。该研究指出，对于EGFR突变患者，与单用化疗相比，EGFRTKI和化疗交替使用（而不是同时应用）可显著延长PFS和OS。虽然化疗组中85%的患者也会因病情需要而最终强制交叉使用厄洛替尼，但研究仍发现EGFRTKI和化疗交替使用可显著延长OS。但鉴于化疗不再是EGFR突变患者的最佳选择，因此该研究选择将化疗作为对照组也受到了指责，基于此该研究也调整了研究方案。FASTACT-3临床研究将在晚期NSCLC患者中比较单用EGFRTKI和EGFRTKI+化疗交替使用的疗效，这一研究结果将是令人期待的。2）ALK靶向治疗NSCLC致癌基因靶向治疗中另一个重要进展是明确了ALK基因的重排，这一发现促使了一系列新药的产生（ALKTKI类药物）。大约4%的NSCLC患者存在ALK基因重排，他们主要是腺癌、年轻患者、从不吸烟或轻度吸烟者、EGFR野生型和男性患者。口服MET和ALK抑制剂克卓替尼和色瑞替尼可改善ALK重排患者RR。一项针对ALK阳性晚期NSCLC患者的I期扩展临床试验显示，所有患者的RR为60.8%，中位PFS是9.7个月；而使用克罗替尼作为一线治疗的24位患者，其中位PFS是令人鼓舞的18.3个月。这一结果在PROFILEII期临床研究中得到了证实。新一代ALK抑制剂色瑞替尼有很强的抗肿瘤疗效。在I期扩展临床研究中（ASCEND-1），所有ALK阳性患者中，色瑞替尼的有效率高达60%，中位PFS为7个月；使用ALK预处理患者，其RR和中位PFS也得到了显著改善。PROFILE和PROFILE这两个III期临床研究，在ALK阳性NSCLC患者中使用克卓替尼和化疗治疗，比较其作为二线和一线治疗方案的疗效。这两个研究均提示，相比化疗，ALK阳性患者使用克卓替尼治疗优势明显。使用克卓替尼后，PFS和RR均显著改善（PROFILE研究中，克卓替尼组中位PFS为7.7个月，有效率为65%，化疗组中位PFS为3.0个月，有效率为20%；PROFILE研究中，克卓替尼组中位PFS为10.9个月，有效率为74%，化疗组中位PFS为7.0个月，有效率为45%），克卓替尼毒性也在可接受范围内。这两个研究中87%的患者在化疗失败后接受了克卓替尼治疗，存在高交叉率，因此克卓替尼组和化疗组的OS无显著统计学差异。但是，不容忽视的是，克卓替尼组OS非常高，估计有很大比例超过20个月。最近，欧洲药物管理局（EMA）批准克卓替尼可运用在使用化疗一线治疗的ALK阳性患者中。美国则将克卓替尼和色瑞替尼作为新诊断ALK阳性患者的一线用药。基于PROFILE临床研究的阳性结果，相信克卓替尼作为ALK阳性患者一线药物的使用将在全球推广。克卓替尼还是活性氧1受体酪氨酸激酶受体抑制剂。最近有研究指出，和RET融合一样，活性氧1受体酪氨酸激酶受体是一个独立的致癌驱动因子，存在于大约1%-2%的NSCLC患者中，这提示克卓替尼也可用于这一人群。此外，作为ALK和MET的双抑制剂，克卓替尼对于c-MET扩增介导的NSCLC似乎具有抗肿瘤活性，但这有待进一步研究以确定。3）EGFR和/或ALK靶向治疗耐药后的治疗尽管NSCLCL患者一开始对EGFRTKIs和/或克卓替尼治疗常反应良好，但随着疾病进展，他们会不可避免的对EGFRTKI和/或克卓替尼产生耐药，大多在1-2年间。这种对EGFR和ALKTKI的耐药，称之为获得性耐药，主要是由两种机制所导致。第一种机制主要是由于靶向目标遗传特性的改变所造成，如：EGFRTM或ALKLM出现突变，这会阻止药物结合到酪氨酸激酶结构域上。耐药产生的另一个机制是由于异常促癌基因导致其他信号传导通路的激活，如：MET扩增、PIK3CA突变和HER2扩增等，这些突变均绕过了EGFR或ALK。促癌基因靶向治疗的获得性耐药的发生机制尚未得以完全阐明，如：使用EGFRTKIs治疗后，部分NSCLC会转变为小细胞肺癌。有越来越多的证据说明，所有这些耐药的发生可能是由于肿瘤基因异质性和不稳定性所造成的，这往往出现在预先存在的亚克隆性生长或肿瘤生长过程中。为了克服EGFRTKIs耐药，目前已有数个新药和药物联合应用方案正在研发过程中。但是第二代不可逆泛Erb家族TKIs：阿法替尼、neratinib和da







































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